「統合失調症はドーパミンが多すぎる病気」と聞くと、原因はもう解明されたように感じるかもしれません。ところが、研究の歴史は意外な順序で進みました。原因が分かってから薬を作ったのではなく、先に見つかった薬の働きを手がかりに、脳で起きていることを探り始めたのです。ドーパミン仮説が教えてくれることと、その先のまだ分からないことを、順番に見ていきましょう。
第1部 原因の地図と、ドーパミン仮説の誕生
遺伝するのなら、発症は避けられないのでしょうか
家族に統合失調症の人がいると、「自分も発症するのか」「子どもに受け継がれるのか」と気になるものです。遺伝は発症のしやすさに関係しますが、将来を決める設計図ではありません。
『統合失調症のみかた』は、遺伝情報がほぼ同じ一卵性双生児の一致率を約5割、二卵性双生児では約1割と説明しています。これは片方が発症したときにもう片方も発症している割合を示す研究上の値で、一人ひとりの将来の発症確率を告げる数字ではありません。ここで大事なのは、一卵性双生児でも二人とも発症するとは限らないことです。
一つの「統合失調症の遺伝子」が病気を決めるという見方にも無理があります。多くの遺伝子が少しずつ発症のしやすさに関わり、それらが重なると考えられています。遺伝の影響を認めることと、親が何かを間違えたと考えることは、まったく別の話です。家族の誰かを責めても原因の説明にはなりません。
発達の過程と、その後の生活も関係します
もう一つの手がかりが、脳の発達と環境です。妊娠・出産時の合併症や感染といった早い時期の要因に、その後の心理社会的なストレスが重なって発症につながるという考え方があり、「ストレス・脆弱性モデル」と呼ばれています。
たとえば、新しい職場で慣れない仕事を続けていた時期に発症した人がいたとします。その出来事だけで病気を説明するのではなく、それまでに積み重なった発症のしやすさと当時の負担を併せて考えます。もともとの要因を一段目、後から加わる負担を二段目とする「二段階仮説」もありますが、これは経過を理解するためのモデルで、誰にでも特定の二つの出来事が見つかるという意味ではありません。
HowesとKapurの2009年のレビューでは、都市部で育つこと、移住、失業、親しい人とのつながりの乏しさ、子ども時代の虐待などと発症リスクとの関連が取り上げられています。ただし、こうした研究で見つかる「関連」は、その人の発症原因を一つに特定する答えではありません。同じ環境にいた人が同じ経過をたどるわけでもありません。
物質の使用も、この地図の一部です。同じレビューでは、覚醒剤などの刺激薬や大麻と、精神病症状や統合失調症リスクとの関係が検討されています。刺激薬によって線条体のドーパミン系が変化することを示した画像研究があり、大麻の主要な精神作用成分については、動物実験で線条体のドーパミン放出が増えるという所見も示されていました。人についての報告も挙げられていますが、動物で確かめた反応をそのまま人の発症の仕組みと同じものとみなすことはできません。
遺伝、発達、社会環境、物質使用を一枚の地図に描くと、原因を一つだけ探すことの難しさが見えてきます。では、この複雑な地図の中で、なぜドーパミンがこれほど注目されたのでしょうか。
仮説より先に、薬が見つかっていました
話は1950年代に戻ります。クロルプロマジンは1950年に抗ヒスタミン薬として合成され、まず麻酔を助ける目的で試されました。その鎮静作用に注目した医師たちが精神科での使用に道を開き、1952年には患者への投与が始まります。精神病症状への効果は、単に眠くさせるだけでは説明できないものとして受け止められました。
ここで押さえておきたいのは、統合失調症の原因を解き明かしてからクロルプロマジンを設計したわけではないことです。先に「効く」という現象があり、その理由を調べるうちに、病気を考える手がかりが得られました。
次に注目されたのが、神経細胞どうしの情報伝達に関わるドーパミンです。『精神疾患の薬物療法講義』によると、1957年にはレセルピンが体内のドーパミンを減らすことが報告され、1963年にはクロルプロマジンやハロペリドールが脳内の神経伝達物質の代謝に及ぼす作用が報告されました。その後、抗精神病薬がドーパミンのD2受容体を遮断するという理解が進みます。
「抗精神病薬がドーパミンの信号を抑えることで効くのなら、統合失調症ではその信号が過剰になっているのではないか」。これがドーパミン仮説の出発点です。薬の効果から病気の仕組みを推し量った、筋の通った問いでした。ただし、薬がある経路に働くことと、その経路の異常だけが発症のすべてを引き起こすことは同じではありません。
「意味ありげに感じる」という体験への手がかり
ドーパミン仮説には、症状と脳の働きを結びつけようとする考え方もあります。たとえば、普段なら気に留めない時計の音が妙に気になったり、近くの人の視線に自分への特別な意味を感じたりすることがあります。
もともと大切な情報を目立たせる働きにドーパミンが関わっていて、その調節が乱れると、ありふれた刺激まで強い意味を帯びて感じられるのではないか。これが「サリエンス（意味の際立ち）」を用いた説明です。妄想などの体験に至る道筋を理解するための仮説であり、すべての人の体験がこの一つの仕組みで証明されたわけではありません。
また、ドーパミンの働きは脳内の場所によって異なります。「脳全体で量が多い」とひとまとめにする説明では、統合失調症の多様な症状を捉えきれません。では、実際の脳画像研究は何を見つけたのでしょうか。そこには、仮説を支える結果と、原因を断定するには足りない部分の両方があります。
第2部 脳画像が支えた仮説と、残された謎
PETで見えたのは「ドーパミンの量」でしょうか
薬から生まれた仮説を人の脳で確かめる手段となったのが、PET（陽電子放出断層撮影）を使った研究です。ただし、PET画像にドーパミンそのものが写真のように写るわけではありません。
研究では、放射性の目印をつけた物質が脳内に取り込まれる様子から、ドーパミンを作って蓄える働きなどを間接的に調べます。測定結果は「脳のドーパミンが何グラム多かった」という数字ではなく、神経の働きを推し量るための指標です。
HowesとKapurが2009年に発表したレビューでは、統合失調症の人を調べたPET研究9件のうち7件で、線条体のドーパミン合成能力が高いという結果が報告されていました。残る2件では、明確な上昇を確認できなかったとされています。また、撮影時に急性の精神病症状があった人を調べた研究では、いずれも上昇が見られました。
これはドーパミン仮説を支える大切な観察結果です。一方で、2009年までに集められた研究の整理であって、現在のすべての患者に同じ異常があると示した数字ではありません。線条体という脳の一部についての知見を、脳全体の説明に広げることもできません。
先にドーパミンが乱れたのか、発症してから乱れたのか
発症した人の脳に変化が見つかっても、その変化が発症の引き金だったのか、発症に伴って起きたのかは、その結果だけでは決められません。
そこで研究者は、まだ統合失調症を発症していない人にも目を向けました。先ほどの2009年のレビューは、精神病を発症する危険性が高いと評価された人たちで、線条体のドーパミン合成に関わる指標が上昇していたと報告しています。その指標が高いほど症状も強いという関連もありました。統合失調症の人の家族や、精神病症状に似た特徴を持つ人たちにも、関連する所見が挙げられています。
発症前の段階にも変化があるのなら、ドーパミンの異常は「病気になった後に初めて現れるもの」とは限りません。とはいえ、これで原因が証明されたわけでもありません。高リスクとされた全員が発症するという意味ではなく、ドーパミンの変化だけで誰が発症するかを決められることも示されていません。
一つの考え方は、さまざまな遺伝的・発達的・環境的な要因が、最終的にドーパミンの調節異常へとつながるというものです。この場合、ドーパミンは発症に至る過程の重要な部分であっても、出発点の唯一の原因とは限りません。HowesとKapurは、この位置づけを「最終共通経路」として論じました。
幻覚や妄想の説明と、病気全体の説明は違います
統合失調症には、幻覚や妄想のように普段はない体験が現れる「陽性症状」のほか、意欲や感情表現が低下する「陰性症状」、考えたり覚えたりする働きに関わる認知機能障害があります。ドーパミン仮説の強みが特に目立つのは、精神病症状との関係です。
古くからの説明では、脳の辺縁系へ向かうドーパミンの働きが強すぎると陽性症状が現れ、前頭前野へ向かう働きが弱すぎると陰性症状や認知機能障害が現れると考えられてきました。同じ物質が「場所によって過剰にも不足にもなる」という見方です。
けれども、きれいに左右対称に見えるこの説明の両側で、証拠の強さは同じではありません。HowesとKapurのレビューによれば、線条体でのドーパミン機能の亢進には繰り返し報告された画像研究がある一方、前頭葉でドーパミンが不足しているという説をはっきり裏づける証拠は乏しいとされていました。陰性症状を「前頭葉のドーパミン不足」と断言できる段階ではありません。
さらに、線条体のドーパミンの働きの上昇は、統合失調症以外の病気で精神病症状が現れる場合にも関連すると論じられています。つまり、ドーパミンの異常は「統合失調症という診断名」そのものより、「精神病症状が出ていること」と強く結びついている可能性があります。
薬が効きにくい人がいるのは、仮説の反証でしょうか
ドーパミンD2受容体を遮断する薬が精神病症状を改善するのなら、十分に遮断すれば誰でも良くなるのでしょうか。
実際には、ドーパミン受容体が十分に遮断されていると考えられるのに、精神病症状が強く残る人がいます。『専門医のための臨床精神神経薬理学テキスト』は、治療抵抗性のある人ではドーパミン合成能力の上昇が見られない場合があることや、治療抵抗性に用いられるクロザピンのドーパミン遮断作用が比較的弱いことを、仮説の限界として挙げています。
『モーズレイ処方ガイドライン』第14版（2021年）も、一部の難治症状はドーパミン系の異常だけで生じているとは限らず、遮断作用を強めても効果が増すかは不確かだと述べています。薬を増やしてドーパミンをさらに抑えれば、その分だけ必ず症状が良くなる、という関係にはなっていないのです。
こうした例が示しているのは、ドーパミンが無関係だということではなく、ドーパミンに働きかける治療が有効な部分と、それだけでは届かない部分を分けて考える必要です。
グルタミン酸仮説は、競争相手ではありません
その「届かない部分」を考える手がかりの一つが、別の神経伝達物質であるグルタミン酸で、特にNMDA受容体と呼ばれる仕組みが注目されてきました。NMDA受容体の働きを妨げるPCPやケタミンという物質によって、統合失調症に似た陽性症状だけでなく、陰性症状に似た変化も現れることが、この仮説を考えるきっかけになりました。
ここから、グルタミン酸系の異常がドーパミン系の調節にも影響し、複数の症状に関わるのではないかと考えられています。ただし、ある物質で似た症状を起こせるからといって、統合失調症の原因がその受容体一つに決まったと証明されたわけではありません。
原因を一つに絞ろうとすると、「ドーパミンか、グルタミン酸か」の二者択一に見えます。しかし、脳の働きに上流と下流のつながりがあると考えれば、二つの仮説がそれぞれ別の部分を説明している可能性があります。ドーパミン仮説の価値は、それだけで全部を説明することではなく、確かな手がかりを一つ与えたことにあります。
次は、ドーパミンに働く薬の作用と、幻覚が治まっても意欲が戻らない理由を考えます。
第3部 薬が届くところ、届かないところ、そして回復へ
幻覚を抑える薬は、ドーパミンを減らしているのでしょうか
抗精神病薬は、単に「ドーパミンを減らす薬」ではありません。多くは、ドーパミンの信号を受け取るD2受容体を遮断するか、その働きを部分的に調節することで、精神病症状を和らげると考えられています。
ただし、ドーパミンの通り道は一つではありません。幻覚や妄想に関わる中脳から辺縁系への経路のほか、体の動きに関わる黒質線条体系や、ホルモンを調節する漏斗下垂体系にも薬の作用が及びます。そのため、精神病症状に効くのと同時に、動きにくさなどの錐体外路症状や、プロラクチンというホルモンの上昇につながる場合があります。
薬の量を増やせば、効果も増すのでしょうか。第一世代の抗精神病薬を中心とする研究では、線条体のD2受容体のおよそ65〜70％以上が占拠されると効果が現れ、80％を超えると錐体外路症状が増えやすいという目安が示されました。薬剤ごとに違いがあるため共通の処方目標にはなりませんが、信号を強く遮れば強く治るわけではないことを教えてくれる数字です。
薬の種類は別記事統合失調症で使う薬の一覧で詳しく扱います。ここで大切なのは、薬が働く場所と、改善したい症状が完全には重ならないという点です。
幻覚が治まったのに、なぜ意欲が戻らないのでしょうか
「声は聞こえなくなったのに、以前のように外へ出かけません」。ご家族がそう感じる場面を考えてみましょう。幻覚や妄想が軽くなることと、何かを始める力が戻ることは、必ずしも同じ速さでは進みません。
意欲の低下や感情表現の乏しさは「陰性症状」と呼ばれますが、背景は一つではありません。病気の経過の中で持続する「一次性」の陰性症状と、別の要因で似た状態が現れる「二次性」の陰性症状は区別されます。後者には、残っている精神病症状、抑うつ、落胆、薬による動きにくさや鎮静、刺激の少ない環境などが関わる場合があります。
何もする気がないように見えても、薬の影響で動作が遅いのか、気分が落ち込んでいるのか、持続する陰性症状なのかで、対応は違ってきます。『モーズレイ処方ガイドライン』第14版は、持続する一次性陰性症状の薬物治療について、確かな効果を裏づける研究がまだ十分ではないと評価しています。幻覚に効く薬があっても意欲の回復は難しいという現実も、ドーパミン仮説の限界を物語っています。
だからといって、意欲が戻らないのは本人の努力不足ではありませんし、薬が悪いと決めつけて中止すればよい話でもありません。薬の作用、残っている症状、暮らしの条件を分けて考えます。陰性症状の詳しい話は、陰性症状を扱った別記事に譲ります。
「脳の病気」と聞いたとき、何を受け取ればよいのでしょうか
「脳の病気です」と言われると、すべてが生まれつき決まっていたように感じる人もいるでしょう。しかし、遺伝情報がほぼ同じ双生児でも発症が一致するとは限らず、研究では発達や社会環境など複数の要因が検討されてきました。「脳の病気」とは、親の育て方が原因だったという意味でも、本人の気持ちの持ち方で起きたという意味でもありません。
原因を一つに特定できないからといって、治療が何もできないわけでもありません。ドーパミンに注目した薬物療法があり、薬だけでは届きにくい苦痛や生活上の困難には、別の働きかけを重ねる理由があります。
心理教育では、本人や家族が症状と薬の意味を知り、ストレスや再発の兆しについて理解を深めます。精神病症状に対する認知行動療法では、体験の真偽を争うよりも、その受け止め方や苦痛、行動の悪循環に目を向けます。SST（社会生活技能訓練）は、人に頼む、相談するといったやり取りを練習し、日常の負担を減らすことを目指します。薬と競わせるのではなく、違う場所に働きかける方法を組み合わせる考え方です。
回復は、症状が完全になくなったかどうかだけでは測れません。症状や制約が残っていても、その人が大切にしたい生活、役割、希望を取り戻していく過程も「リカバリー」に含まれます。原因の研究が続くことと、今できる治療や支援を積み重ねることは矛盾しません。
ドーパミン仮説は、薬の発見から始まり、脳画像研究に支えられてきた大きな手がかりです。それでも、発症のきっかけ、薬が効きにくい理由、生活を取り戻す道筋のすべてが分かるわけではありません。原因を一つに決めきれないことは、薬、心理社会的な治療、環境の調整を組み合わせる理由になります。ご家族が日々の接し方に迷ったときは、統合失調症の家族ができることQ&Aも参考になります。
よくある質問
Q. 統合失調症は、ドーパミンが多すぎるから発症するのですか？
線条体でドーパミンを作る働きが高いという画像研究はありますが、脳全体の量が多いと証明したものではありません。発症前の高リスク群でも関連する変化が報告されている一方、それだけで発症の原因が確定したとはいえません。
Q. 薬で幻聴が治まったのに、やる気が出ないのはなぜですか？
陰性症状が残っている場合もあれば、抑うつ、薬の作用、生活環境などが関わっている場合もあります。見た目が似ていても背景が異なるため、幻聴への効果だけでは意欲の回復を説明できません。
Q. 原因が分からないなら、治療の方針も決められないのでしょうか？
原因を一つに決められなくても、精神病症状に薬が有効な部分はあります。同時に、心理教育、認知行動療法、生活上の技能の練習、環境の調整を組み合わせて、暮らしの回復を目指す考え方があります。
参考にした資料（要約・再構成。原文の転載ではありません）
- 松崎朝樹『統合失調症のみかた，治療のすすめかた』中外医学社、2017年。
- 功刀浩 編著『研修医・コメディカルのための精神疾患の薬物療法講義』金剛出版、2013年（第1章：三宅誕実・宮本聖也）。
- 日本臨床精神神経薬理学会専門医制度委員会 編、下田和孝・古郡規雄 責任編集『専門医のための臨床精神神経薬理学テキスト』星和書店、2021年。
- Howes OD, Kapur S. “The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway.” Schizophrenia Bulletin, Oxford University Press, 2009年。
- Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14th ed., Wiley, 2021年。