「今どき、こんな古い抗うつ薬を使うのですか」と、処方された薬の名前を調べて不安になる方もいると思います。三環系抗うつ薬はSSRIよりずっと前から使われてきましたが、古いから効果が劣るわけではありません。一方で、口の渇きや眠気など、飲み続けるうえで気になる点が多いのも事実です。薬の歴史と働きをたどると、今も選ばれる理由と慎重に扱う理由が、同じところから見えてきます。
「三環系」という名前は、薬の働き方を表していません
抗うつ薬の名前には、少しややこしいところがあります。「三環系」は薬の化学構造からつけられた名前で、「SSRI」は働き方からつけられた名前です。二つは、そもそも名づけの物差しが違うのです。
SSRIは「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」の略です。長い名前ですが、セロトニンの再取り込みに働きを絞った薬だとわかれば、少し読み解きやすくなります。それに対して三環系は、名前だけでは何にどう作用する薬なのかがわかりません。しかも実際の働きは、SSRIより幅広いのです。
三環系の歴史は1957年にさかのぼります。当時、別の用途を期待して研究されていた物質に、精神科医のクーンが抗うつ作用を見いだしました。これが最初の三環系抗うつ薬、イミプラミンです。初めから今のような抗うつ薬を狙って設計されたというより、研究の途中で思いがけない働きが見つかった薬でした。
イミプラミンは日本でも1959年に発売されました。その後、化学構造の近い薬が次々に開発され、三環系という一つのグループができていきます。代表的なのは、イミプラミン（トフラニール）、アミトリプチリン（トリプタノール）、クロミプラミン（アナフラニール）です。同じ系統でも、性格がまったく同じ薬というわけではありません。
では、なぜ別の種類の抗うつ薬が必要になったのでしょうか。三環系には確かな抗うつ作用がある一方で、目的の働き以外にも多くの作用があり、副作用や安全性が課題になっていました。それを改善しようとする開発の流れのなかで、作用する場所をより絞ったSSRIが登場します。日本でSSRIのフルボキサミンが導入されたのは1999年のことでした。
ここで大切なのは、新しい薬が生まれた理由と、古い薬の効き目が失われたかどうかは別の話だということです。三環系とSSRIの違いを理解するために、まずは副作用がどこから生まれるのかを見てみましょう。
口が渇く、眠くなる、立ちくらみがする――なぜ副作用が多いのでしょうか
抗うつ薬の説明によく登場するのが、セロトニンとノルアドレナリンです。これらの物質は神経細胞から放出されて細胞どうしの情報のやり取りに関わり、その後、元の細胞に取り込まれます。この仕組みを「再取り込み」と呼びます。
三環系抗うつ薬は、セロトニンとノルアドレナリンの一方、または両方の再取り込みを抑えます。この働きが抗うつ作用に関わると考えられています。ただ、三環系の働きはそれだけではありません。複数の受容体にも作用するので、いわば狙ったスイッチだけでなく、周りのスイッチにも触れてしまう薬なのです。
その幅広さは、日常で感じる副作用にも表れます。薬の名前や難しい受容体名をすべて覚える必要はありません。次の三つを押さえておけば、「なぜこんな症状が出るのだろう」という疑問がずいぶん解けやすくなります。
一つ目は抗コリン作用です。神経の情報伝達に使われるアセチルコリンの働きが抑えられると、唾液が出にくくなって口が渇くことがあります。目の乾きやかすみ、便秘、尿の出にくさも、この作用で説明できます。気分の落ち込みとは関係のなさそうなところに出るので、薬の副作用だと気づきにくいかもしれません。水分をとったり口に氷を含んだりする工夫が役立つこともありますが、生活への支障が大きければ、処方の見直しや症状への対処を検討する必要があります。
二つ目はヒスタミンH1受容体への作用です。ここが抑えられると、鎮静や眠気が出ることがあります。眠気と聞くと悪いことばかりに思えますが、不安や焦りが強い時期には、気持ちを落ち着ける方向に働く可能性もあります。反対に、気分が回復して活動を戻したい時期には、昼間のだるさが負担になる場合もあります。同じ作用でも、その人の今の状態によって受け止め方が変わるのです。
三つ目はアドレナリンのα1受容体への作用です。血圧が下がり、座った姿勢や寝た姿勢から立ち上がったときにふらつくことがあります。これが起立性低血圧です。「少し眠い」とはわけが違い、転倒につながることもあります。立ち上がるときに手すりを使うなど、動作をゆっくりにする工夫が意味をもつ症状です。動悸や脈が速くなることにも注意が必要です。
このほか、心臓の電気的な働きに関わる作用もあります。口の渇きや眠気と同じ感覚で軽く考えてよい問題ではないので、飲みすぎた場合の危険性とあわせて後半で説明します。
また、「三環系なら副作用はどれも同じ」と考えるのも正確ではありません。たとえばアミトリプチリンと、その代謝によってできるノルトリプチリンは、どちらも抗うつ作用が認められています。それでも専門書では、ノルトリプチリンのほうが副作用や薬どうしの相互作用が比較的軽いと説明されています。同じグループの中にも、使い分けを考える余地があるのです。
SSRIは、三環系で問題になった受容体への作用を減らす方向で開発されました。そのため一般に副作用の面で使いやすいとされますが、それだけで「SSRIのほうがよく効く」「三環系はもう要らない」とは決まりません。効き目、続けやすさ、安全に管理できるかどうかは、それぞれ別の物差しです。次は、実際にどちらがよく効くのかという疑問を考えていきます。
新しいSSRIは、古い三環系より効くのでしょうか
「新しい薬があるなら、そちらのほうが効くのでは」と考えるのは自然なことです。ただ、抗うつ薬を比べるときは二つの問いを分ける必要があります。うつの症状をどれだけ改善するかと、副作用のせいで治療を続けにくくならないかです。この二つを混ぜてしまうと、三環系の評価を見誤ります。
SSRIがうつ病の薬物療法で最初の選択肢になりやすいのは、三環系と比べて一般に副作用が少なく、使いやすいからです。『The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry』も、SSRIを第一選択として勧める理由に、三環系などの古い薬より忍容性に優れていることを挙げています。忍容性とは、体が薬を受け入れて治療を続けられるかどうかのことです。
一方で、抗うつ作用そのものについては「新しいほど強い」という単純な進歩の物語にはなりません。うつ病全体を対象にした比較では、三環系と新しい抗うつ薬とで改善の度合いに大きな差がないという報告があります。複数の研究をまとめて薬に順位をつける分析もありますが、その順位が、薬どうしを直接比べた研究で一貫して確かめられているわけではありません。
副作用の種類にも違いがあります。SSRIでは吐き気や下痢などが問題になることがありますが、三環系では吐き気が比較的目立たないことが専門書で述べられています。その代わり、前の節で触れた便秘、口の渇き、眠気、立ちくらみなどには注意が必要です。ある副作用を減らすように設計された薬にも、別の困りごとは残るのです。
高齢者を対象にした研究でも、SSRIと三環系の抗うつ効果は同程度とされながら、三環系では治療を途中でやめる割合が高いという結果が報告されています。「効く」と「飲み続けられる」は、やはり別物でした。副作用の負担が小さいことは大きな利点ですが、それがすべての人にとって一番効くことと同じとは限りません。
それでも三環系が選ばれるのは、どんなときでしょうか
SSRIを飲んでみたものの、期待したほど回復しなかったとします。そこで「抗うつ薬は全部効かない」と結論づけるのは早いかもしれません。これまでに使った薬とそのときの効果を振り返り、別の系統へ切り替えることも治療の選択肢になります。三環系は、その候補の一つです。
専門書には、新しい抗うつ薬で十分に改善しなかった人が、三環系に変えてよくなったという臨床経験が記されています。入院が必要なほど重症の患者さんに三環系が役立った経験も紹介されています。ただし、これは「重症なら三環系が必ず勝る」という比較試験の結論ではありません。多くの人をまとめた研究では平均的な差が小さくても、目の前の一人にとっては、薬を変えることに意味があるかもしれません。その余地を残しておくことが大切なのです。
もう一つ、少し意外な出番もあります。三環系は、うつ病以外の症状にも使われます。たとえばアミトリプチリン（トリプタノール）の日本の添付文書には、うつ病・うつ状態に加えて、末梢性神経障害性疼痛も効能・効果として載っています。神経の障害に伴う痛みの治療に、「抗うつ薬」という名前の薬が登場するわけです。
その背景には、セロトニンやノルアドレナリンへの作用に加えて、痛みに関わる別の仕組みへの働きもあると考えられています。三環系の作用の幅広さが、うつ病以外の場面での出番にもつながっているのです。アミトリプチリンの添付文書には夜尿症も記載されていますが、ここでは、この薬が選ばれる目的は一つではないと知っておけば十分です。
なお、同じ三環系のノルトリプチリンも、専門書では神経障害性疼痛への有効性が述べられています。ただ、日本で承認されている効能・効果はうつ病・うつ状態なので、痛みへの使用はアミトリプチリンと同じ承認上の扱いにはなりません。「同じ系統だから適応も同じ」とは限らないのです。
ここまで読むと、「効く可能性があるなら、もっと広く使えばよいのでは」と思うかもしれません。しかし三環系を選ぶときは、期待する効果だけでなく、もし飲みすぎたら何が起こるかまで考えに入れる必要があります。古い薬の価値を認めることと、安全性の違いを軽く見ることは別の話です。
飲みすぎたとき、なぜ三環系は危険なのでしょうか
口の渇き、便秘、眠気は、ふだんの服用中にも現れうる副作用です。三環系で特に慎重な管理が求められるのは、たくさん飲んだときに、こうした日常の不快さとは次元の違う危険が生じうるからです。
三環系はセロトニンやノルアドレナリンだけでなく、心臓や脳の電気信号に関わるナトリウムチャネルにも作用します。飲む量が多すぎると、心臓のリズムが乱れる不整脈や心停止、けいれん、昏睡など、命に関わる状態につながるおそれがあります。眠気や口の渇きが強まるだけでは済まないところが、重要な違いです。
専門書によると、SSRIなど新しい抗うつ薬では、三環系に比べて過量服薬時の死亡リスクが大きく下がっています。だからといって、SSRIならたくさん飲んでも安全というわけではありません。三環系ではとりわけ、処方の段階から飲みすぎの危険を見込んでおく必要があるのです。
そこで治療の一部になるのが、薬の管理です。処方を何日分ずつ受け取るか、前の処方の飲み残しがたまっていないか、家のどこに置くか。どれも細かな生活の話に見えますが、安全性に直結します。家に子どもがいるなら、誤って手に取れない場所にしまっておくことにも意味があります。保管の仕方や処方日数について、主治医に率直に相談してかまいません。
死にたい気持ちがある場合は、薬をまとめて手元に置いていることも含めて、早めに主治医に伝えてください。今すぐ自分を傷つけてしまいそうなときは、119番に連絡してください。詳しくは死にたい気持ちがあるときの対処にまとめています。
大切なのは、三環系を「危ないから使えない薬」と決めつけないことです。今も効果が期待できる場面があるからこそ、処方する量だけでなく、手元の薬の管理まで一緒に考えます。薬の効き目を生かすことと、安全に使える環境を整えることは、ひと組の治療です。
薬をやめてからのつらさは、離脱症状でしょうか、それとも再発でしょうか
薬を減らしてから眠れなくなり、汗をかき、落ち着かなくなると、「うつ病が戻ってきたのでは」と心配になるかもしれません。けれども、薬をやめたあとの不調には、再発だけでなく、薬の作用が変わることで起きる離脱症状（中止後発現症状）もあります。
抗うつ薬を減らしたりやめたりすると、セロトニンなどの神経系の働きが変化し、体や気分に症状が出ることがあります。三環系では、抗コリン作用に関連した変化も考えられます。口の渇きや便秘に関わっていた作用が、減薬のときには別の形で影響するのです。
気づきやすいのは、発汗、焦り、そわそわする感じ、不安などです。吐き気、めまい、頭痛、筋肉痛、不眠、夢が増えるといった症状も報告されています。薬を減らした途端にこうした変化が重なったなら、離脱症状を疑う手がかりになります。
難しいのは、気分の落ち込みや不安、不眠も離脱症状として現れうることです。もともとうつ病で眠れなかった人が減薬後にまた眠れなくなったとしても、その症状だけでは、再発なのか離脱なのかは決められません。
手がかりの一つは、時間の関係です。離脱症状はふつう、飲み忘れや減量、中止から数時間〜数日で現れます。ただ、数週間たってから現れたという報告もあるため、時期だけで決めつけることはできません。いつ薬を変え、どの症状がいつ始まったかを並べてみることが、診察での判断につながります。
減らし方にも注意が要ります。アミトリプチリンでは、半年かけて減量した特定の試験でも離脱症状が見られています。また、自己判断でこの薬を一日おきに飲むと、血液中の薬の濃度が大きく上下し、かえって症状につながる可能性があります。量が少なくなってから最後をどう減らしきるかも検討が必要で、同じ量ずつ減らしていけばよいとは限りません。
「薬をやめたい」と思ったら、まずその希望を主治医と共有してください。急に飲むのをやめたり、自分で量や間隔を変えたりはせず、不調が出たときも服薬の経過と一緒に伝えてください。減薬の考え方は抗うつ薬の離脱症状と減薬で詳しく扱っています。
高齢の方や持病のある方では、何を確かめて使うのでしょうか
効き目が期待できることと、その薬を無理なく使えることは別の問題です。高齢者の研究では、三環系とSSRIの抗うつ効果は同程度とされる一方で、三環系のほうが治療を途中でやめる割合が高いと報告されています。薬を選ぶときは、症状がよくなる見込みに加えて、毎日の生活で何が負担になるかも確かめておきたいところです。
たとえば口の渇き、便秘、尿の出にくさ、目のかすみは抗コリン作用に関係します。緑内障や排尿の問題がある人では、この作用で悪化しないかが気になります。立ち上がったときの血圧低下やふらつきは転倒につながり、眠気は日中の活動の負担になることがあります。「年のせい」と思っていた症状も、薬を選ぶ大事な情報になります。
心臓への影響も見逃せません。三環系はふつうに飲んでいても心電図に変化を起こすことがあり、とくに以前から心臓の電気信号の伝わり方に異常がある人では、慎重な判断が必要です。不整脈や心臓の病気にかかったことがあれば処方の前に伝え、心電図などの確認が必要かどうかを話し合いましょう。
もう一つは、薬が「体の中でどう扱われるか」です。三環系は肝臓で代謝されるため、肝臓に病気があると薬がたまってしまう心配があります。代謝に関わる酵素の働きには生まれつきの違いもあり、同じ量を飲んでも血液中の濃度が同じになるとは限りません。ほかの薬との組み合わせで濃度が変わることもあれば、眠気などの作用が重なることもあります。
だからこそ、お薬手帳と持病の情報が役に立ちます。SSRIにも、高齢者では消化管出血など気をつけたい点があります。「新しいから安全」「古いから避ける」ではなく、どの効果を期待し、どの副作用を見守るかを主治医と一緒に決めていく。それが、三環系を使うときの基本です。
よくある質問
Q. 三環系抗うつ薬を処方されたら、重いうつ病ということですか？ 必ずしも重症という意味ではありません。ほかの抗うつ薬で十分に改善しなかったときに選ばれることもあれば、アミトリプチリンのように、神経障害性疼痛などうつ病以外の目的で使われる薬もあります。何をよくするための処方なのかを確かめると、薬の位置づけがわかりやすくなります。
Q. 三環系抗うつ薬は、SSRIより副作用が強いのですか？ 一般にはSSRIのほうが副作用の面で使いやすく、三環系では口の渇き、便秘、眠気、立ちくらみなどが問題になりやすいとされています。ただ、三環系どうしでも負担は同じではなく、SSRIでも吐き気や下痢などが出ることがあります。薬の効果と続けやすさを分けて考えることが大切です。
Q. 三環系抗うつ薬をやめて不眠や不安が出たら、病気が再発したのでしょうか？ 離脱症状でも不眠や不安、気分の落ち込みが起こるため、すぐに再発とは決められません。飲み忘れや減量との時間の関係は参考になりますが、それだけでは判断できないこともあります。自己判断で飲み方を変えず、症状の経過を主治医に伝えてください。
参考にした資料（要約・再構成。原文の転載ではありません）
- 『研修医・コメディカルのための 精神疾患の薬物療法講義』功刀浩／金剛出版／2013年
- 『専門医のための臨床精神神経薬理学テキスト』日本臨床精神神経薬理学会専門医制度委員会 編、下田和孝・古郡規雄 責任編集／星和書店／2021年
- 『ジェネラリストのための 向精神薬の使い方』宮内倫也／日本医事新報社／2022年
- 『本当にわかる 精神科の薬 はじめの一歩』稲田健 編／羊土社／2013年
- 『The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14th Edition』David M. Taylor、Thomas R. E. Barnes、Allan H. Young／Wiley／2021年
- 『Kaplan & Sadock’s Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment, Second Edition』Harold I. Kaplan、Benjamin J. Sadock／Williams & Wilkins／1996年
- 『The Maudsley Deprescribing Guidelines』Mark Horowitz、David Taylor／Wiley／2024年