「うつ病はセロトニンが不足しているので、それを増やす薬で治療します」。そんな説明を聞くと、原因も治し方も分かったような気がします。けれども研究が描く姿は、もう少し入り組んでいます。そもそも抗うつ薬は、うつ病の原因が解明されてから作られたわけではありません。薬の発見から仮説をめぐる論争まで、順にたどってみましょう。
1. 抗うつ薬は、原因が分かる前に見つかっていました
「脳で足りない物質を突き止め、それを増やす薬を作った」。抗うつ薬について、そんな順番を思い浮かべる方もいるかもしれません。ところが実際は逆でした。
1950年代、結核の治療薬の研究から思いがけない観察が生まれました。抗結核薬のイプロニアジドなどを投与された人に、気分の高揚や興奮、不眠が報告されたのです。これがきっかけになり、のちにモノアミン酸化酵素を阻害する薬が精神科の治療に使われるようになりました。
別の道筋からの発見もありました。もともと抗ヒスタミン薬として開発され、統合失調症への効果も期待されていた化合物に、1957年、クーンが抗うつ作用を見いだしました。これが三環系抗うつ薬のイミプラミンです。最初から「うつ病の原因物質」を狙って作られた薬ではなかったのです。
その後、イミプラミンなどが、セロトニンやノルアドレナリンといった神経伝達物質の「再取り込み」を妨げる仕組みが調べられました。これらの物質はまとめてモノアミンと呼ばれます。薬がモノアミンの働きを変えるのなら、うつ病にもその働きの低下が関わっているのではないか。こうしてモノアミン仮説が生まれました。
ここに科学の面白さと難しさがあります。「ある働きを変える薬が役に立つ」からといって、「病気はその働きの不足で起こる」とまでは言えません。 薬の作用は病気の仕組みを探る手がかりになりますが、この二つは別の問いなのです。
2. 「セロトニン不足」は、なぜこれほど広まったのでしょう
「足りないものを薬で増やす」という説明は、とても分かりやすいものです。原因と治療が一直線につながり、なぜ薬を飲むのかもすっと腑に落ちます。複雑な脳の話を短い言葉でつかめるという利点がありました。
ただ、分かりやすさと科学的な裏づけは別の話です。うつ病が単純にセロトニン不足で起こるのなら、患者さんを対象にした研究で、その不足が一貫して確認できるはずです。ところが実際には、結果がそろっていません。
うつ病の人の死後の脳を調べても、セロトニンや、その代謝でできる物質が低いという結果は一致していません。脳脊髄液に含まれるセロトニンの代謝産物「5-HIAA」も、低いとする報告はあるものの、全体としては結果がまちまちです。しかも5-HIAAの低下は、うつ病だけに見られる所見ともいえません。
モノアミン仮説が扱うのはセロトニンだけではありません。ノルアドレナリンやドーパミンでも死後脳や脳脊髄液の研究結果は一様でなく、「この物質が足りないから、この病気になる」と単純には説明できないのです。
精神科医の功刀浩は、モノアミン不足という説明が広く受け入れられた理由として実用面での分かりやすさを挙げ、薬の販売促進にも使われてきたという見方も紹介しています。これは説明がどう広まったかについての評価であって、薬を飲んで良くなった人の経験や、薬そのものの効果を否定する証拠ではありません。
病気の理解に役立ってきた説明でも、研究が進めば見直すべき部分が見つかります。そのずれが、大きな論争の中心になりました。
3. 2022年、「セロトニン仮説は否定された」と話題になりました
2022年、精神医学誌『Molecular Psychiatry』にジョアンナ・モンクリーフらの論文がオンラインで公表されました（掲載は2023年の巻号です）。この研究は、「うつ病はセロトニン不足で起こる」という説明を問い直すものでした。
研究者たちが行ったのは「アンブレラレビュー」と呼ばれる方法です。新たに患者さんへ薬を投与する実験ではなく、すでにある研究のまとめや大規模なデータを横断的に調べます。体液中のセロトニンや代謝産物、脳の受容体やセロトニンを運ぶ仕組み、原料となるトリプトファンを減らす実験、遺伝の研究などが検討されました。
著者らは、セロトニンの量や働きの低下がうつ病と一貫して結びつくという証拠は得られず、「不足が原因」という考えは支持されないと結論づけました。たとえばトリプトファンを減らす実験では、健康な参加者の多くに、はっきりした気分の変化が見られませんでした。大規模な遺伝研究でも、調べた関連は確認されていません。
ただし、この論文が検討したのは「うつ病の原因としてのセロトニン」であり、「抗うつ薬は効くのか」を直接比べた研究ではありません。 原因についての仮説が揺らいでも、それで薬の効果まで否定されたことにはなりません。
2023年には、サミール・ジャウハルらが同じ雑誌に反論を発表しました。過去のレビューと個々の研究を混ぜたまとめ方や、研究の選び方によって、結論が偏るおそれがあるという指摘です。
象徴的なのが、トリプトファンを減らす実験の読み方です。健康な人の気分があまり変わらなくても、うつ病の人やうつ病になりやすい人にまで影響がないとは限りません。反論側は、抗うつ薬を飲んでいないうつ病の人では気分の変化が比較的大きかったという解析を挙げました。ただし、参加者が少なく推定の幅も広いという限界は、反論側も認めています。
反論側が重視しているのは、セロトニン系が一部の人のうつ病へのなりやすさや症状に関わっている可能性です。それでも、すべてのうつ病を「セロトニンが足りない」で説明できると証明したわけではありません。
二つの論文を並べて読むと、科学の議論が単純な勝ち負けではないことが分かります。セロトニンの不足だけでうつ病を説明する根拠は乏しい一方で、セロトニン系の関与まで否定されたわけではありません。 では、「不足分を補う」という説明だけでは足りないとしたら、抗うつ薬は脳で何を変えているのでしょうか。次は、その働きをめぐる研究を見ていきます。
4. 脳では「足りないものの補充」以外にも変化が起きるのでしょうか
その手がかりとして1990年代後半から注目されてきたのが、「神経の可塑性」です。
可塑性とは、経験や環境に応じて神経の働きやつながりが変わる性質のことです。脳は一度できあがったら変わらない装置ではなく、新しい経験を取り込んで、次の出来事への反応を調整していきます。学習や記憶も、この性質に支えられています。
ここで登場するのが、BDNF（脳由来神経栄養因子）というタンパク質です。名前からは神経に栄養を与える物質のように聞こえますが、役割はそれだけではありません。神経細胞が生き延びるのを支え、細胞同士が情報をやり取りする接点であるシナプスの働きを調整し、学習や記憶にも関わっています。
興味深いのは、成熟した脳にも変化が起こることを示した動物実験です。Harmerらが2017年にまとめた論文では、抗うつ薬のフルオキセチンを続けて投与すると、成体のげっ歯類で視覚に関わる神経回路の可塑性が再び高まり、恐怖に関する学習を修正しやすくなったという結果が紹介されています。短期間の投与では見られない変化が、継続投与によって生じたのです。
ただし、これは動物の神経回路で確認された現象であり、人のうつ病が同じ仕組みで回復すると証明されたわけではありません。
話はさらに複雑です。BDNFを作れないようにした動物が、必ずしもうつ病に似た行動を示すとは限りません。BDNFの働きは神経回路によって異なり、うつ病に似た行動を強める方向に働いた実験もあります。
つまり、「セロトニン不足」を「BDNF不足」に置き換えれば済む話でもないのです。研究が注目しているのは特定の物質の量だけではなく、神経回路が経験に応じてどう変わり、その変化が保たれるのかという、もう少し大きな仕組みです。
5. 気分より先に、人の笑顔の見え方が変わるのかもしれません
誰かと話したあと、相手の何気ない表情が気になって、嫌われたのではないかと考えてしまうことはないでしょうか。反対に、親切にしてもらった出来事のほうは、あまり記憶に残らなかったりします。
うつ病では、このように否定的な情報に注意が向きやすく、嫌な出来事を思い出しやすい傾向があることが研究されています。
ここで、意外な実験があります。Harmerらがまとめた研究では、うつ病の患者さんに抗うつ薬のレボキセチンを一度だけ投与し、表情の認識や記憶の課題を調べました。すると、プラセボを投与された人と比べて、幸せそうな表情を見分けやすくなり、肯定的な情報を思い出しやすくなる変化が見られました。健康な参加者を対象にした研究でも、複数の種類の抗うつ薬で、肯定的な表情を相対的に認識しやすくなるという結果が報告されています。
注目したいのは、こうした変化が、本人が「気分が良くなった」と感じるより早く現れるかもしれない点です。薬を飲んですぐに気持ちが明るくなるのではなく、まず周りの情報の受け取り方が変わるのかもしれません。
では、それがどうしてうつ病の改善につながるのでしょうか。研究者らは、感情の受け取り方に生じた小さな変化が、その後の日常の経験を通して積み重なっていくというモデルを提案しています。
たとえば、以前なら否定的に読み取っていたあいまいな表情を、少し違う意味で受け取れるようになったとします。そうした経験が重なるうちに、人との関わりや自分自身についての思い込みが少しずつ変わっていく可能性があります。
これは、薬が気分を直接押し上げるという説明とは違います。気分を形づくる情報の受け取り方が変わり、その後の経験を通して改善につながるという考え方です。
ただし、まだ研究段階のモデルです。表情認識の実験で変化が見られたからといって、すべての患者さんの回復を説明できるわけではありません。
環境との関係も大切です。2014年の研究では、肯定的な感情情報の処理が変わっても、それが症状の改善と結びついていたのは、社会的な支えが十分にある患者さんでした。薬で情報の受け取り方が変わっても、周りの厳しい状況までひとりでに変わるわけではないのです。
この研究から見えてくるのは、抗うつ薬の働きを脳内の化学物質だけで完結させず、その人が毎日どんな経験をしているかまで含めて考えるという視点です。
6. 薬はすぐに働くのに、なぜ良くなるまで時間がかかるのでしょう
抗うつ薬を飲み始めたとき、「セロトニンを増やす薬なら、すぐに気分が良くなるはずでは」と不思議に思うかもしれません。実際、SSRIなどの抗うつ薬がモノアミンの再取り込みを妨げる作用は、数時間から数日という比較的早い段階で生じます。
一方で、うつ病の症状が良くなるまでには、もっと時間がかかることがあります。この時間差は、抗うつ薬の仕組みを研究するうえで長年の大きな問題でした。
一つの説明として考えられてきたのが、神経細胞にある「自己受容体」の変化です。セロトニンの放出を抑える働きをもつ5-HT1A自己受容体は、SSRIを繰り返し投与すると反応が弱まることが、動物と人の研究で確認されています。この変化に時間がかかるから、薬の効果も遅れて現れるのではないかと考えられたのです。
しかし、この仮説をもとに考案された、自己受容体を遮断する薬との併用は、期待されたほどの臨床的な成果にはつながっていません。神経の可塑性や受容体の感受性の変化も候補に挙がっていますが、時間差を説明する仕組みは一つに定まっていません。
ここで、もう一つ見直したい思い込みがあります。「抗うつ薬は2〜4週間、まったく効かない」という説明です。
『The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry』第14版は、これは正確ではないと指摘しています。大規模な研究をまとめて解析すると、飲み始めて1〜2週の時点でもプラセボとの差が統計的に確認されています。多くの患者さんの経過を調べると、改善の速さはむしろ最初の1〜2週間で大きいという結果です。
ただし、研究で集団全体の差を検出できることと、一人ひとりの患者さんが改善をはっきり自覚できることは同じではありません。日常の診療で変化に気づかれるのは、一般に2週頃とされています。
感情処理の研究も、この時間差を考える手がかりになります。薬によってまず情報の受け取り方が変わり、その後の生活の中で新しい受け止め方が積み重なっていくのだとすれば、脳内での早い変化が気分の改善として感じられるまでに時間がかかるのもうなずけます。もっとも、これも検証が続いている説明です。
大切なのは、薬が働き始める時期、研究で効果が確認できる時期、本人が改善を実感する時期を分けて考えることです。「まだ良くなった気がしない」という感覚だけで、薬が何もしていないとは決められません。かといって、時間がたてば必ず良くなるという意味でもありません。
7. 「不足を補う薬」ではなく「回復の土台を整える薬」と考えてみると
「セロトニンを補う薬」と聞くと、薬を飲むことは足りない分を埋める作業のように思えます。一方、感情処理の研究では、薬が情報の受け取り方を変え、日常の経験を通して改善につながる可能性が考えられています。
「回復の土台を整える薬」というのは、この研究モデルを理解するための比喩であって、確かめられた作用の仕組みではありません。薬だけで周りの厳しい環境が変わるわけではありませんし、良くならないのは本人の努力が足りないから、という意味でもありません。
では、仕組みに疑問がわいたら、薬をやめてもよいのでしょうか。長く飲み続けると、脳や体は薬のある状態に慣れていきます。急に減らしたりやめたりすると離脱症状が起こることがありますが、これは渇望や強迫的な使用を伴う依存症とは区別されます。
飲み続けることへの不安や、やめたいという気持ちは主治医に話してください。必要なら、減らし方を一緒に考えていくことができます。
8. セロトニン仮説が揺らいでも、抗うつ薬の効果は消えません
「原因の説明が違うなら、薬が効くという話も間違いなのでは」。そう思うのは自然なことです。けれども、病気の原因を説明する仮説と、薬が実際に役立つかを確かめる研究は別物です。
Ciprianiらは2018年、成人11万6,477人を含む522の試験を比較しました。対象となった21種類の抗うつ薬は、急性期の治療でいずれもプラセボを上回りました。
ただし、全員が良くなるという意味ではなく、平均的な短期の効果が大きいとも限りません。長期の利益と不利益については、研究が足りない部分もあります。
作用の説明がまだ不完全でも、治療の効果は臨床試験で確かめられてきました。
9. 「死にたい気持ちが強くなった」のは、回復の途中なのでしょうか
薬を始めてから死にたい気持ちが強まったとき、それを「元気が戻って、行動する力が出てきたから」と説明してよいのでしょうか。
その変化を回復の証拠と決めつける根拠はありません。
Stoneらは成人約9万9,000人分の臨床試験データを解析し、精神科の病気を対象とした集団では、自殺に関する考えや行動と薬との関連が年齢によって違うことを示しました。25歳未満では特に注意が必要な一方で、25〜64歳や65歳以上に同じ方向のリスクを当てはめることはできません。
飲み始めたときだけでなく、やめたときにも、自殺や自傷に関わる出来事が多く観察されています。一人ひとりの変化が薬によるものか、病状によるものか、回復の過程と関係しているのかは、これらの研究だけでは見分けられません。
つらさが強まったのは、本人のせいではありません。ご本人やご家族が変化に気づいたら、回復の途中だと考えて様子を見続けるのではなく、早めに主治医に伝えてください。
差し迫って自分を傷つけてしまいそうなときは、119番に連絡してください。薬は自己判断で急にやめず、変化について主治医と一緒に確かめていきましょう。
まとめ
セロトニン不足説は分かりやすいものの、うつ病の原因の全体像を説明するものではありません。
作用の説明が変わっても、薬の効果を確かめた臨床研究がなくなるわけではありません。 その研究とご自身の経過の両方が、いまの治療を考える手がかりになります。
よくある質問
Q. セロトニンが不足しているかどうか、検査で確かめられますか？
脳や脳脊髄液を調べた研究でも、うつ病でセロトニン関連の物質が一貫して低いという結果は出ていません。一つの物質の数値だけで、うつ病の原因を説明することはできません。
Q. セロトニン仮説が否定されたなら、SSRIは効かないのですか？
原因の仮説が不完全でも、薬の効果は臨床試験で別に確かめることができます。SSRIを含む抗うつ薬には効果を示す研究がありますが、誰にでも効くわけではありません。
Q. 薬の仕組みに疑問があるので、飲むのをやめてもよいですか？
仕組みへの疑問と、薬をやめるかどうかの判断は別のことです。急にやめると、依存症でなくても離脱症状が起こることがあるため、やめ方の計画は主治医と一緒に考えてください。
参考にした資料（要約・再構成。原文の転載ではありません）
- 『専門医のための臨床精神神経薬理学テキスト』日本臨床精神神経薬理学会専門医制度委員会 編、星和書店、2021年。
- 『研修医・コメディカルのための精神疾患の薬物療法講義』功刀浩 編著、金剛出版、2013年。
- Moncrieff J ほか、The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence、Molecular Psychiatry、2022年オンライン公表（2023年巻号）。
- Jauhar S ほか、A leaky umbrella has little value: evidence clearly indicates the serotonin system is implicated in depression、Molecular Psychiatry、2023年。
- Harmer CJ ほか、How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches、The Lancet Psychiatry、2017年。
- 『本当にわかる精神科の薬はじめの一歩』稲田健 編、羊土社、2013年初版。
- Taylor DM ほか、The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry（第14版）、Wiley-Blackwell、2021年。
- Horowitz M・Taylor D、The Maudsley Deprescribing Guidelines、Wiley-Blackwell、2024年。
- Royal College of Psychiatrists『抗うつ薬の中止について』（日本語版）、同学会、2024年。
- Cipriani A ほか、Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder、The Lancet、2018年。
- Stone M ほか、Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults、BMJ、2009年。