「抗うつ薬は効かない」という研究を読んだあとで「21種類の抗うつ薬すべてに効果があった」という記事を見かけたら、どちらを信じればよいのか迷ってしまいます。実は、この二つは必ずしも矛盾しません。何と比べ、どんな人を調べ、何を「効いた」と数えるかによって、見えてくる答えが変わるからです。では、飲んでいる自分にとっての効果は、どう確かめればよいのでしょうか。
「飲んでよくなった」と「薬が効いた」は同じ？
薬を飲み始めてから、朝起きられる日が増えたとします。以前より調子がよいのは確かです。では、その改善はどこまで薬のおかげなのでしょうか。
抗うつ薬の研究でまず知っておきたいのは、薬の成分が入っていないプラセボを使った人たちも試験の期間中に改善するという事実です。しかも、わずかな変化とは限りません。うつ症状を点数で追うと、プラセボ群でもかなり点数が下がることがあります。
ここで「プラセボでもよくなるなら、薬には意味がないのでは」と思うかもしれません。ただ、プラセボ群の改善が示しているのは、薬の成分の働き以外にも症状を変える要因がある、ということです。試験中に受けている治療や、薬物療法以外の関わりも考えに入れる必要があります。「プラセボ効果」をただの思い込みと片づけると、大切な部分を見落としてしまいます。
研究者が知りたいのは、薬を飲んだ人の症状が最初より軽くなったかどうかだけではなく、プラセボを使った人たちと比べてどれだけ余分に改善したかという差です。同じ期間に両方の群がよくなっていても、薬の群の改善が大きければ、その差が薬の働きを検討する材料になります。
一方で、実際に服用する本人が体験するのは、薬だけを切り離した効果ではありません。Stoneらの2022年の解析でも、本人が経験する改善と、研究で推定する薬固有の上乗せ効果は分けて考えられています。「薬を飲んでよくなった」という実感は大切ですが、そこから薬の分だけを正確に取り出すことはできないのです。
薬以外の要因が混ざっていても、改善したという実感まで否定する必要はありません。研究で測る「薬の効果」と本人が感じる「治療を通じた改善」は、重なりながらも違うものなのです。
「21種類すべてに効果があった」は何を意味する？
2018年、Ciprianiらは抗うつ薬21種類について、522件の比較試験、計116,477人のデータをまとめました。これほど大きな数字を見ると「これで論争は決着した」と感じるかもしれません。けれども、注目したいのは「何を成功と数えたか」です。
この研究が主に扱ったのは、成人の中等症から重症のうつ病に対する、治療を始めて間もない時期の効果です。試験の治療期間の中央値は8週間でした。効果を比べる際も原則として8週前後の結果を使い、該当するデータがなければ4〜12週の範囲から選んでいます。つまり、何年も服用した人の経過や、軽い落ち込みのある人すべてを調べた数字ではありません。
主な物差しは「反応率」です。うつ症状の評価尺度の合計点が、治療前から50％以上下がった人の割合のことです。たとえば最初の点数が半分以下になれば、研究上は「反応した」と数えるわけです。ただし、点数が半分になったことと本人が十分に回復したことは同じ意味ではありません。
反応率で比べると、解析した21種類すべてがプラセボを上回りました。論文に示されたオッズ比は薬によって1.37〜2.13です。オッズ比は反応の起こりやすさを群どうしで比べる統計上の数字で、改善する人の割合や一人ひとりの改善確率にそのまま読み替えることはできません。
では、症状の点数そのものはどれくらい違ったのでしょうか。同じ解析で薬とプラセボの平均点の差を共通の単位に換算した効果量（SMD）は0.30でした。これは「30％改善した」という数字でも「症状が0.30点よくなった」という数字でもなく、異なる評価尺度で測った結果を比べられるようにそろえた指標です。
「半分以上改善した人が多いか」と「平均でどれだけ点数が違うか」は、別の物差しです。 21種類すべてがプラセボを上回ったという結論と、平均点で見た差は大きくないという説明は、同じ研究から同時に出てきます。
見出しの印象が正反対でも、研究の数字どうしが食い違っているとは限りません。「効果があった」という言葉を見たら、まず何を効果と呼んでいるのかを確かめるだけで、読み方が変わってきます。
「軽症なら効かない」は本当でしょうか
「誰に効くのか」という問いには、治療を始めるときの症状の重さが関わってきます。
「抗うつ薬の効果はほとんどない」という話題でよく引用されるのが、Kirschらによる2008年の研究です。米国食品医薬品局（FDA）に提出された新しい世代の抗うつ薬4剤の試験データを解析したもので、最初の症状が重いほど薬とプラセボの改善の差が広がる傾向が見られました。
意外なのは、その理由についての著者らの説明です。重症な人ほど薬の群が目立ってよくなったというより、非常に重症な人ではプラセボ群の改善が小さくなることが群間差を広げていた、と彼らは考えました。「重い人ほど薬が強く働く」という単純な話とは少し違います。
2010年にはFournierらが、成人の外来患者718人、6試験分の個人データを解析しました。薬とプラセボを少なくとも6週間比べた試験を対象に、治療前の症状の重さと改善の関係を調べています。
その結果、軽度から中等度では薬の平均的な上乗せ効果が小さいか、ほとんど見られない可能性がある一方、非常に重症な人では上乗せが大きいことが示されました。
ただ、どちらの研究も対象の薬や採用した試験は限られています。平均の上乗せが小さかったという結果を「軽症の人には誰にも効かない」と言い換えることはできませんし、重症なら誰にでも十分な改善が起こると保証するものでもありません。
もう一つ、論争には見落としやすい境目があります。「統計学的に差を検出できたか」と「その差を治療上どれほど重要と考えるか」は、別の判断です。
Kirschらは臨床的な意味を検討する際、標準化した平均差0.5以上という当時の基準も使いました。これに対し、日本うつ病学会と日本臨床精神神経薬理学会の検討委員会は2008年、この0.5という線引きに十分な根拠があるのかと疑問を示しています。
統計学的な差が確認されても、それを「治療を受ける人にとって十分大きい」と見るかどうかは別の話で、どこに線を引くかによって同じ結果の評価が変わることがあります。
こうして「効く」と「効かない」は、比較相手だけでなく、対象とする重症度、そしてどこからを意味のある差と呼ぶかによっても分かれていきます。
研究を読むときに大切なのは、どちらの結論が勝ったかを決めることよりも、その研究が何を明らかにし、どこまで言えるのかを見分けることです。
同じ研究なのに、なぜ結論が割れるのでしょうか
ここまで読むと、研究の物差しさえそろえれば結論は一つに決まりそうに思えます。ところが、同じ試験の集まりを材料にしても、研究者の評価が分かれることがあります。
先ほどのCiprianiらによる2018年の解析は、抗うつ薬21種類がプラセボを上回ったと報告しました。多数の試験をまとめ、改善した人の割合や症状の平均点を比べた結果です。これに対してMunkholmらは2019年、元になった研究の方法までさかのぼって検討し直しました。
彼らが注目したのは、数字がどうやって作られたかです。たとえば、試験を始める前にプラセボを使う「導入期間」を設けた研究では、設けなかった研究より薬とプラセボの差が大きく出る傾向がありました。研究結果が公表されるかどうかによる偏りや、試験報告書と解析に使われた数値の食い違いも指摘しています。
こうした点を踏まえて、Munkholmらは薬とプラセボを比べた証拠の確かさを「非常に低い」と評価し、有効性について確定的な結論は出せないと述べました。「21種類すべてで差があった」という報告とは、ずいぶん違う響きです。
ただ、両者が答えているのは別々の問いです。一つは「集めたデータの上で差が見つかったか」、もう一つは「その差は研究上の偏りなどを考えに入れてもどれほど確かか」です。差が小さいこと、差がゼロであること、差を示す証拠が不確かなことは、それぞれ意味が違います。
証拠の確かさが低いという評価も、薬が効かないことを証明したわけではありません。
研究者の意見が割れるからといって、どちらかが数字を見落としているとは限りません。試験の設計上の問題をどれほど重く見るかによって、同じ結果から導く結論が変わることがあります。
ここからは、抗うつ薬の研究で特に誤解されやすい「平均」の話に進みます。
「平均1.82点しか効かない」という読み違い
「抗うつ薬の効果はわずか1.82点」と聞くと、薬を飲む意味がほとんどないように思えるかもしれません。けれども、1.82点は薬を飲んだ人が治療前から改善した点数ではありません。
Stoneらは2022年の研究で、米国FDAに提出された抗うつ薬の比較試験について、参加者一人ひとりのデータを解析しました。成人で薬の群とプラセボ群の改善を比べると、平均の上乗せはうつ症状の評価尺度HAMD17に換算して1.82点、標準化した平均差では0.24でした。
この1.82点は、二つの群の「平均どうしの距離」です。服薬した全員の症状が1.82点だけ軽くなったわけでも、改善の上限が1.82点というわけでもありません。薬の群にもプラセボの群にも、大きく変化した人と変化が小さかった人が含まれています。
実際、Stoneらは平均点だけでなく、改善の程度の散らばり方も調べています。統計モデルで「大きな反応」に分類された人の推定割合は、薬の群で24.5％、プラセボ群で9.6％でした。反対に「ごく小さな反応」に分類された割合は、薬の群で12.2％、プラセボ群で21.5％でした。
平均の差が小さくても、薬の群では大きく改善する人が相対的に多く、ほとんど変わらない人が少ないという違いが隠れていたのです。平均値を一つ見ているだけでは、こうした分布の形は見えてきません。
ただし、この「大きな反応」は研究者がモデルで推定した分類です。「24.5％の人には薬だけの効果があった」「この数字で自分に効く確率が分かる」という意味ではありません。プラセボ群にも大きく改善した人がいますし、本人が体験した変化のうち薬の成分だけによる部分を直接見分けることはできません。
さらに、薬の承認のための試験には参加条件があります。Stoneらも、身体や精神の病気を併せ持つ人などは除外されやすく、試験の参加者と一般の診療で出会う人たちとでは事情が違う可能性を挙げています。
平均1.82点は、研究に参加した集団で薬がプラセボをどれだけ上回ったかを表す数字で、いま薬を飲んでいる一人ひとりの回復をその中に押し込めるものではありません。
点数が下がれば、生活も元に戻るのでしょうか
では、研究で使われる「点数」は、本人の暮らしをどのくらい映しているのでしょうか。
HAMDやMADRSは、うつ症状を複数の項目から評価するための尺度です。数値にすれば、治療の前後や薬とプラセボの群を比べやすくなります。ただ、合計点が同じように下がったとしても、何がよくなったかまで同じとは限りません。
たとえば、抑うつ気分の項目が変わる場合と、睡眠や身体症状の項目が変わる場合とでは、本人が感じる変化は違います。また、尺度の項目によっては、薬の副作用が点数に影響する可能性もあります。そのため、合計点では見えにくい変化を抑うつ気分などの個別の項目から調べる研究もあります。
だからといって、合計点を捨てて一つの項目だけを見れば正解になるわけではありません。合計点は症状全体を一定のやり方で比べるのに役立ち、個別の項目はその内訳を知る助けになります。どちらで見るかによって、同じ治療にも違う面が見えてきます。
さらにMunkholmらは、抗うつ薬の試験では生活の質や休職といった本人にとって大事な結果が十分に測られず、報告もされていないと批判しています。尺度の点数が改善しても、それが「買い物に行けるようになった」「家事を再開できた」「仕事に戻れた」という変化にどう結びつくかは、点数だけでは分かりません。
HAMDが何点下がれば仕事に戻れる、MADRSが何点なら生活に困らない、という共通の換算式はありません。 研究の点数は意味のある道具ですが、その数字だけで日々の過ごしやすさを読み切ることはできないのです。
研究の数字からは、集団で比べたときに薬がプラセボをどれだけ上回ったかが分かります。けれども、いま飲んでいる一人ひとりに効いているかどうかまでは分かりません。自分にとっての効果は、症状の点数だけでなく、眠りや食事、外出や仕事といった暮らしの変化も含めて、主治医と一緒に振り返りながら確かめていくものです。
なお、「効かないという研究がある」と知っても、自分の判断で薬を急にやめるのは避けてください。抗うつ薬を急に中止すると、めまいや不眠、不安などの離脱症状が出たり、症状がぶり返したりするおそれがあります。減らす、やめる、別の薬に変えるといったことは、主治医と相談しながら進めましょう。
参考にした資料
- Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, ほか. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-1366.
- Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, ほか. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine. 2008;5(2):e45.
- Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, ほか. Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. JAMA. 2010;303(1):47-53.
- Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Considering the methodological limitations in the evidence base of antidepressants for depression: a reanalysis of a network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(6):e024886.
- Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ, ほか. Response to acute monotherapy for major depressive disorder in randomized, placebo controlled trials submitted to the US Food and Drug Administration: individual participant data analysis. BMJ. 2022;378:e067606.